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公元1895年,日清战争,清朝战败,一纸绝情的「马关条约」把台湾送进被殖民大半世纪的日治时代,民间纷纷反弹,义勇军此起彼落反抗。一艘载着首任台湾总督的「横滨丸」号,在澳底登陆准备接收台湾,却因此掀起一场腥风血雨,更为台湾第一个女医生丘雅信(叶欢饰演)的一生,揭开序页…
雅信的祖父林雅堂,因资助农民抗日被捕,命在旦夕,在众人建议下,雅信父亲林之干不辞劳苦,从新竹徒步赶至淡水,向备受日本总督敬重的马偕牧师求救。他的孝心不但救回父亲性命,更与基隆仕绅许尚仁一家结缘,促成了他与许家小姐秀英的婚事,婚后陆续生下了雅信和妹妹雅足。
无奈好景不常,没几年之干因肺结核过世,生活所逼,秀英改嫁给五股地主丘元家。继父对聪明伶俐的雅信疼爱有加,把她当成掌上明珠极力栽培,不但送她进私塾学汉文,更让她进了台湾第一所女子学校「淡水女学堂」就读,启蒙了雅信的求知欲和世界观。
只是没等雅信毕业,继父再度辞世,两个父亲都死于肺结核,让雅信立下学医的志愿,并突破重男轻女的旧思想,单枪匹马勇闯日本,不但考上连日本人都不易录取的东京女子医大,更在男人当道的医学界,创下「万绿丛中一点红」的传奇纪录。
雅信赴日求学期间,认识了台湾留日学生林仲秋(施易男饰演)、彭英(霍正奇饰演)、关马西(叶天伦饰演)等人,并与仲秋展开一场因为同姓,而无法开花结果的恋情。之后雅信学成归国,因文化协会创办人詹渭水做媒,开始与彭英交往,并进而缔结良缘,生下女儿彭亭和儿子彭立。
只是雅信事业心重,全副精神都放在自创的「清信医院」及附设「产婆学校」。妻子气焰胜过自己,重挫彭英的自尊心,如师如友的詹渭水又在此时过世,让他们共创的「台湾民众党」群龙无首。再加上日本特务不断盯梢,让彭英愈发郁郁不得志,终于辞别妻女,前往中国避难,此后音讯全无。
两年后,雅信辗转得知彭英人在北京、感染疟疾的消息,雅信赶至中国千里寻夫,却发现彭英早已移情别恋,心痛之余,两人黯然离婚。由中国伤心返台,雅信继而接获初恋情人仲秋病逝的消息,一连串打击让雅信心情百转,下了到加拿大继续深造的决定,并把一对儿女托付给情如姐妹的日籍帮佣雪子(佐藤麻衣饰演)。
谁知一场单纯的留学梦,却让雅信成为回不了家的母亲。1941年珍珠港事变,美对日宣战,雅信被迫留在温哥华唐人街开业看诊,却被当地医生密告她没有执业执照,开始一段身心俱疲的官司大战。她以一个娇小的东方女子形象,勇敢为自己争取权益的新闻,不但震惊加拿大媒体,更因此邂逅了吉卜生牧师。
雅信旅居加拿大时期,无时不想回台湾,但她的回乡路却一再受阻。1945年,二次大战结束,雅信被日本外交部当成台湾人,又被中国领事馆认定是日本人,皆不发护照给她,只想落叶归根的雅信受尽折磨,却仍不屈不挠,总算在1946年,排除万难回到台湾。
谁知时代动荡继续摆布雅信的命运,1947年二二八事变,许多医生同业受害,雅信身历险境,吉卜生牧师专程赶来台湾探视,好友关马西为了保护雅信,劝她下嫁吉卜生,雅信从此成为英国籍眷属。哪知1950年,英国承认「中华人民共和国」,与「中华民国」断交,外交部以「外侨非法居留条例」把雅信驱逐出境。
雅信的大半生,一直想要落叶归根,但却像鲑鱼一样,不断在阻力重重的逆流归乡路上,撞得遍体鳞伤…台湾,明明是雅信一生最思念的故乡,但最终雅信却只能被迫离开,在异乡度过寂寞晚年,再也不曾踏上台湾的土地…..